Ο Cruise και ο Cruz, συναντήθηκαν για πρώτη φορά το 2000 ενώ πρωταγωνιστούσαν στο Vanilla Sky. Εκείνο τον καιρό ο Tom ήταν ακόμα παντρεμένος με τη Nicole Kidman. Αν και ο γάμος είχε τελειώσει μέχρι να τελειώσει η παραγωγή, η Penélope και ο Tom πάντα επέμεναν ότι δεν συνέβη τίποτα μεταξύ τους μέχρι να ολοκληρωθούν τα γυρίσματα. «Δεν έχω ερωτευτεί ποτέ κάποιον με τον οποίο συνεργάζομαι. Ήταν πάντα μετά», είπε η Cruz στην The Telegraph το 2008.
Ο Cruise υπέβαλε αίτηση διαζυγίου από την Κidman τον Φεβρουάριο του 2001, λίγο πριν τα 10 χρόνια του γάμου τους. Έξι μήνες αργότερα, αναφέρθηκε ότι έβγαινε με την Penélope Cruz. Τον Ιούλιο εκείνου του έτους, ο υπεύθυνος δημοσίων σχέσεων του Cruise, είπε στους δημοσιογράφους: «Ο Tom Cruise κάλεσε την Penelope Cruz στο πάρτι των 39ων γενεθλίων του στις 6 Ιουλίου και έκτοτε έχουν μερικά ραντεβού». Η Cruz, ήταν 27 ετών όταν άρχισαν να βγαίνουν.
Nicole Kidman: «Η αγάπη του Hugh Jackman με βοήθησε να ξεπεράσω το διαζύγιο με τον Tom Cruise»
Το ζευγάρι ήταν σχετικά διακριτικό για τη σχέση του κατά τη διάρκεια της πορείας της, εκτός από κάποιες δημόσιες εμφανίσεις και μια συνέντευξη που έκανε ο Cruise το 2003 στο Marie Claire σχετικά με τις εκπλήξεις που κάνει στην Cruz με «διάφορα πράγματα». Είπε, «Θα γυρίσει σπίτι και θα της φτιάξω το αγαπημένο της φαγητό. Μου αρέσει να κάνω τέτοια πράγματα. Της αρέσει το φαγητό μου, οπότε της μαγειρεύω. Είναι πάντα τα μικρά πράγματα που μου αρέσουν σε μια σχέση».
Τελικά, η σχέση ακολούθησε τον δρόμο της και πηγές ισχυρίστηκαν ότι κάποια πρώην του Cruise ήταν εν μέρει υπεύθυνη. Τον Μάρτιο του 2004, οι εκπρόσωποι της Cruz αποκάλυψαν τον χωρισμό στο People, επιμένοντας ότι ήταν «φιλικός» και σημείωσαν ότι «δεν εμπλέκεται κανένα άλλο άτομο». Μια πηγή είπε στο περιοδικό: «Η σχέση μόλις ακολούθησε τον δρόμο της και αποφάσισαν να μην είναι πια ζευγάρι. Στο μεγαλύτερο μέρος της σχέσης τους γύριζαν ταινίες σε ξεχωριστά μέρη του κόσμου».
Ωστόσο η Evening Standard ισχυρίστηκε ότι η Cruz κουράστηκε από τη συνεχιζόμενη φιλία της Κidman με το αστέρι του Mission: Impossible με τον οποίο μοιράζεται δύο υιοθετημένα παιδιά. Η εφημερίδα ανέφερε επίσης ότι η Cruz είχε ανακαλύψει ότι ο σύντροφός της είχε μια συναισθηματική, βραδινή συνομιλία αργά το βράδυ με την πρώην του ενώ εκείνη βρισκόταν εκτός πόλης για γυρίσματα. Με κάποιον τρόπο τον έκανε «τσακωτό» και αυτό δεν της άρεσε.
Υπήρξαν βέβαια και οι φήμες σχετικά με τη Σαηεντολογία, όμως εκπρόσωπος της Cruz επέμενε ότι η εκκλησία αυτή δεν είχε καμία σχέση με τον χωρισμό λέγοντας ότι η Cruz «δεν είναι Σαηεντολόγος, αλλά έχει παρακολουθήσει μαθήματα της εκκλησίας και τα βρήκε ωφέλιμα». Σε μια συνέντευξη του 2006 στον Guardian, η Cruz υπερασπίστηκε την αμφιλεγόμενη εκκλησία ακόμα και μετά τον χωρισμό της από τον Cruise , το πιο διάσημο μέλος της Σαηεντολογίας. «Θα ένιωθα άσχημα με τον εαυτό μου αν δεν έλεγα ότι είμαι ευγνώμων στη Σαηεντολογία εξαιτίας των όσων έχω μάθει για αυτήν», εξήγησε.
Στην ίδια συνέντευξη μίλησε πολύ καλά και για τον Cruise. «Ο Τom είναι ένας πολύ καλός άνθρωπος και είμαι κοντά σε όλη την οικογένειά του, τα παιδιά του. Αγαπώ τα παιδιά του, τη μαμά του και όλη την οικογένειά του και είναι υπέροχος άνθρωπος».
